遗传检测专题遗传性痉挛性截瘫HSP

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遗传性痉挛性截瘫（Hereditaryspasticparaplegia,HSP），又称为Strumpell-Lorraine综合征，是一组罕见的遗传性神经系统疾病，主要表现为腿部和臀部肌肉的进行性痉挛和无力。

遗传性痉挛性截瘫的主要临床表现有哪些？

遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一组遗传性、退行性神经系统疾病，主要影响大脑和脊髓中的上运动神经元。上运动神经元将信号传递给下运动神经元，后者又将信息传递给肌肉。在HSP中，上运动神经元缓慢退化，肌肉无法接收正确的信息，从而导致进行性痉挛（肌肉张力增加/肌肉僵硬）和腿部无力。随着神经元功能的持续退化，症状也会恶化。HSP症状出现的年龄以及无力和痉挛的严重程度在不同的患者中有很大差异，最早观察到临床症状的时间范围是婴儿期到90岁，但痉挛性截瘫出现的时间通常在30岁之前。HSP的分类主要基于遗传模式、临床表型和其他病理生理分子机制。根据临床表型分类：单纯型HSP临床表现仅限于进行性下肢痉挛性无力、高渗性膀胱障碍和下肢振动感觉轻度减弱等典型特征；复杂型HSP临床通常合并其他系统的异常体征表现，分为神经系统体征和非神经系统体征。其中，神经系统体征如下：①小脑功能障碍，如震颤、共济失调和眼球震颤；②认知障碍，包括痴呆症、智力障碍和智力低下；③癫痫；④轴突或脱髓鞘性周围神经病变，包括自主神经功能障碍和明显的感觉障碍；⑤肌病特征，包括上睑下垂和眼肌麻痹（慢性进行性外眼肌麻痹样表型）；⑥精神障碍；⑦锥体外系特征，如舞蹈病、帕金森症和肌张力障碍；⑧不同遗传亚型的脑和脊柱MRI异常包括：髓鞘缺失、脑白质营养不良、胼胝体薄、脑积水、轻度白质改变、脑铁积累、小脑萎缩和脊髓萎缩。非神经系统体征如下：①眼科异常，如视神经萎缩、白内障、视神经病变、黄斑变性和视网膜色素变性；②畸形特征，如大头畸形、小头畸形、身材矮小、面部畸形和其他复杂的畸形综合征；③骨科异常，包括脊柱侧弯、髋关节脱位和各种足部畸形。

根据遗传模式分类，HSP的遗传方式包括AD、AR、XLR和线粒体遗传：

常染色体显性遗传HSP是最常见的HSP类型，见于75%-80%的受影响个体：①SPG4是最常见的HSP分型，致病基因SPAST，在常染色体显性HSP中约占40%左右；②SPG3A，致病基因ATL1，是第二大最常见的常染色体显性HSP分型，约10%-15%。SPG3A是早发性常染色体显性遗传HSP的主要原因（发生在该类别75%的个体中；③SPG30（致病基因KIF1A）和SPG31（REEP1）都是相对常见的分型，分别约占常染色体显性HSP的5%；④其他类型以成人为主的常染色体显性HSP分型相对罕见，大多数占常染色体显性HSP的1%或更少。常染色体隐性HSP存在很强的异质性，新发现的致病基因不断增加。许多新基因非常罕见，仅限于单个家庭或者散发的单个个体。约25%-30%的HSP患者属于常染色体隐性HSP：①SPG5A，致病基因CYP7B1，占全部常染色体隐性HSP的7.3%，在散发的单纯性痉挛性截瘫中占3%；②SPG7，致病基因SPG7，约占全部常染色体隐性HSP的5%；③SPG11，致病基因SPG11，在常染色体隐性HSP中占3%~5%，75%的该类型患者都有胼胝体薄或缺失的放射学影像。X连锁HSP和线粒体HSP是最罕见的HSP遗传形式，占所有HSP患者的不到1%-2%。存在几种类型的HSP，例如ATL1、SPG7和ALDH18A1等基因引起的HSP可同时表现为常染色体隐性遗传模式或常染色体显性遗传遗传模式。根据病理生理分子机制分类，包括线粒体功能障碍、轴突运输功能异常、跨膜转运异常、细胞器形成异常、髓鞘形成异常、脂质代谢异常等。

哪些人患有遗传性痉挛性截瘫？

在全球范围内，HSP的估计患病率约为1.8例/,人。

什么原因导致了遗传性痉挛性截瘫？

有多条调控通路与此相关，有的相关蛋白同时参与了多条通路的调控。主要的HSP相关细胞信号通路包括：（1）轴突转运功能异常，如SPG4，SPG10，SPG30；（2）内质网形成障碍及功能异常，如SPG3A，SPG4，SPG6，SPG8，SPG12，SPG17，SPG31，CCT5；（3）线粒体功能异常及氧化应激，如SPG7，SPG13；（4）髓鞘形成异常，如SPG2，SPG35，SPG42，SPG44；（5）轴突发育异常，如SPG1，SPG22；（6）核内体跨膜转运和囊泡形成异常，如SPG47，SPG48，SPG50，SPG51，SPG52，SPG53；（7）脂质代谢异常，如SPG17，SPG28，SPG5A；（8）DNA修复异常，如SPG11，SPG15，SPG48；（9）自噬调控异常，如SPG15。HSP中常见致病基因

如何对遗传性痉挛性截瘫进行诊断？

HSP高度的遗传多样性是观察到的表型异质性的基础，在不同患者间，甚至在同一家系的不同患者间，相同的突变所导致的表现型不同，有的病情较重，有的病情较轻，很难被察觉，常误以为是正常的行为举止。HSP起初表现为神经元长轴突的末端受损，随着病情的进展，受损范围向神经元胞体迁移。皮质脊髓束通过中枢神经系统下降的示意图另外，研究显示，HSP与周围神经病、小脑共济失调或精神障碍等疾病存在各种临床表型的重叠，有时很难确定哪种症状在HSP的临床表现中最为突出。

运动神经元疾病表型与遗传性痉挛性截瘫(HSP)重叠

基因检测是金标准，可以避免其他有创性和昂贵的检测。康旭的遗传性痉挛性截瘫相关产品，除了针对相关致病基因的外显子区域进行检测外，还针对相似症状的疾病相关基因进行检测，以协助临床进行鉴别诊断；还包括常见致病基因的拷贝数变异检测，作为二代测序产品的补充；另外提供相关产品的产前筛查。产品编码产品名称检测内容LM-NE周围神经病及痉挛性截瘫检测包相关基因外显子的二代测序+PMP22基因MLPA检测LP-NE痉挛性截瘫大片段变异检测-1SPG7基因MLPA检测LP-NE痉挛性截瘫大片段变异检测-2SPG11基因MLPA检测LP-NE痉挛性截瘫大片段变异检测-3SPG3A、SPAST基因MLPA检测

案例分享

患者女，年出生，患者进行性下肢肌张力增高，肌力降低，考虑遗传性痉挛性截瘫。姐姐有类似病史、症状。

血液样本送康旭医学检验所，检验项目：周围神经病及痉挛性截瘫检测包。

检测结果如下：

结果显示，患者的SPG11基因发生两个变异，分别是c.-1GC和c.GA，分别遗传自父亲和母亲，构成复合杂合，有相似症状的姐姐也是复合杂合。ACMG评级为致病（PVS1_VeryStrong，PM2，PP4）/致病（PVS1_VeryStrong,PM2,PP3,PP4）。该基因相关疾病为青少年型肌萎缩侧索硬化，5型/轴突型腓骨肌萎缩症，2X型/痉挛性截瘫，11型，常染色体隐性遗传，结合各方面判断，该变异很有可能是患者的致病变异。

一代验证图谱如下：

本人：c.-1GC

本人：c.GA

父亲：c.-1GC

父亲：c.GA

母亲：c.-1GC

母亲：c.GA

姐姐：c.-1GC

姐姐：c.GA

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