【精彩文章推荐】【2015年02期】抗Y
摘要
目的
通过抗Yo抗体检测辅助诊断副肿瘤性小脑变性，并对患者进行临床视察。
方法
对–年临床怀疑副肿瘤神经综合征患者的血清和脑脊液标本采取蛋白免疫印迹法进行抗Yo抗体检测，对其中抗Yo抗体阳性的亚急性小脑变性患者进行临床视察和随访。
结果
共发现6例抗Yo抗体阳性的亚急性小脑变性患者，均为女性，平均年龄55岁。均表现为显著的小脑性共济失调，从起病到症状高峰的时间为1～9周，平均6.23周。均以行走不稳、头晕起病，发展为累计四肢和躯体的共济失调，均有自发性眼震，其中旋转性眼震3例，水平性眼震2例，眼阵挛样眼震1例。其他表现包括饮水呛咳、吞咽困难、复视、精神行动异常等。改进Rankin评分4～5分，为中重度功能障碍。脑脊液白细胞计数升高者4例，脑脊液蛋白升高者2例。脑脊液细胞学3例提示淋巴细胞性炎症。4例脑脊液抗Yo抗体阳性，2例脑脊液抗Yo抗体阴性。全部患者血清抗Yo抗体检测均阳性，头MRI检查5例未见明显异常，1例双侧小脑，颞叶内侧高信号。5例合并有恶性肿瘤，其中4例卵巢癌，1例膀胱癌。5例进行抗肿瘤医治。3例患者接受了静脉丙种球蛋白的免疫医治，其中1例神经科症状部份减缓。
结论
抗Yo抗体作为一种经典的副肿瘤性抗神经元抗体，与副肿瘤性小脑变性存在对应关系；对抗Yo抗体阳性的小脑性共济失调患者，需要重点排查卵巢癌等潜伏恶性肿瘤。抗肿瘤医治和免疫医治对副肿瘤性小脑变性的神经功能效果不明显。
副肿瘤神经综合征(paraneoplasticneurologicalsyndrome,PNS)是一组由肿瘤的远隔效应引发的神经系统伤害，通常由抗神经元自身抗体介导。副肿瘤性小脑变性(paraneoplasticcerebellardegeneration，PCD)是以亚急性小脑性共济失调即亚急性小脑变性为主要表现的副肿瘤神经综合征中的经典类型[1]。在PNS相干的自身抗体中，抗Yo抗体与亚急性小脑变性密切相干[2]。中国医医院神经科展开了抗Yo抗体等PNS相干抗体检测，近2年来共诊治6例抗Yo抗体阳性的PCD，回顾并总结以下。
资料和方法
1、研究对象
医院神经科实验室的血清及脑脊液标本进行抗Yo抗体检测。于–年共检测血清及脑脊液标本例次。主医院神经科和其他科室。对其中抗Yo抗体阳性患者的资料进行登记与临床视察、随诊。医院伦理委员会相关规定，所有临床操作均得到患者的书面知情同意。所有患者均签署了同意其临床资料与标本用于临床研究的声明。
2、抗Yo抗体检测
采取蛋白免疫印迹法(欧蒙实验免疫制品公司，德国)。检验条上含有重组Yo蛋白抗原条带。检测步骤：滴加待检血清和脑脊液，血清按1∶50稀释，脑脊液为原液，室温孵育60min；冲洗；滴加碱性磷酸酶结合的山羊抗人免疫球蛋白抗体，室温孵育60min；冲洗；滴加显色底物，室温孵育10min；冲洗。阳性判定参照阳性比较和阴性比较条带。
3、临床视察与随诊
对确诊为副肿瘤性小脑变性的病例进行全面的神经科评估和免疫医治，和全面的肿瘤检查和肿瘤专科医治，神经科门诊随诊或随诊评估。根据副肿瘤神经系统综合征建议诊断标准[1](肿瘤神经系统综合征欧洲络，)，我们采取的亚急性小脑变性诊断标准和副肿瘤性小脑变性诊断标准以下：(1)亚急性小脑变性临床诊断标准：在12周内发展为严重的全小脑受累表现；MRI无小脑萎缩，除外年龄相干的改变；改进Rankin评分大于或等于3分(中度或重度功能障碍)；小脑之外的神经系统表现不作为排除条件。(2)副肿瘤性小脑变性诊断标准：①符合以上亚急性小脑变性的诊断标准；②特点性抗体(抗Hu、Ro、CV2抗体等)阳性和(或)5年内发现肿瘤者。
结果
1、临床特点
共发现6例抗Yo抗体阳性的PCD患者，均为女性，年龄37～67岁，平均55岁。均表现为显著的小脑性共济失调。从起病到症状高峰的病程为1～9周，平均6.23周。起病情势见表1。6例患者均进展为全小脑性共济失调，累及四肢和躯体，主要表现为意向性震颤，指鼻实验与跟–膝–胫实验阳性，直立困难乃至端坐不稳，小脑性构音障碍与眼震。眼震均为自发性眼震，其中旋转性眼震3例，水平性眼震2例，眼阵挛样眼震1例。2例患者同时伴随姿式性震颤。其他神经系统表现：伴随饮水呛咳、吞咽困难和咽反射减低者2例，复视1例，精神行动异常1例，伴随四肢麻痹、疼痛者1例。改进Rankin评分：4～5分，均为中重度以上的功能障碍，不能独立行走，乃至处于卧床状态。
表1
6例女性抗Yo抗体阳性副肿瘤性小脑变性患者的临床及实验室资料
2、脑脊液及血清学检测结果(表1)
6例患者行腰椎穿刺检查，压力均正常，脑脊液白细胞计数(0～40)×/L，平均12.5×/L，升高者4例。脑脊液细胞学3例提示淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白0.32～0.62g/L，升高者2例。全部患者血清抗Yo抗体检测均阳性。肿瘤标志物筛查中3例CA(卵巢癌标志物)显著升高，分别为、、U/ml。
3、神经影象学及PET检查结果
6例均行头MRI检查，5例未见明显异常，未见小脑异常信号或脑萎缩，1例FLAIR双侧小脑，颞叶内侧高信号，提示除小脑之外的大脑边缘系统受累。2例于1年后随诊中复查头MRI，显示小脑萎缩(图1)。3例患者行全身PET检查，其中2例提示卵巢恶性肿瘤伴盆腔淋巴结转移，1例未见恶性肿瘤征象；脑部PET显像：1例见小脑不均匀代谢减低，2例脑部代谢未见明显异常。
图1
例2以共济失调病发2个月后头MRI(矢状位，T2加权)显示小脑未见异常(A)，1年后复查MRI显示小脑明显萎缩(B)
4、肿瘤学
6例患者均进行了全面的肿瘤学检查，5例得了恶性肿瘤(表1)。其中3例为确诊PCD后发现卵巢占位性病变，经妇科手术切除，病理学确诊为卵巢癌；另2例分别在PCD病发前诊断卵巢癌与膀胱癌。5例进行了肿瘤切除医治，2例患者经手术医治后接受了化疗等抗肿瘤医治。1例患者经全面肿瘤标志物和全身PET检查未发现恶性肿瘤，随访1年未发现恶性肿瘤。
5、免疫医治与转归
3例患者接受了静脉丙种球蛋白医治(mg·kg–1·d–1，共5d)。其中1例症状部份减缓，Rankin评分由4分提高至3分，可以独立行走。其他2例，神经功能无明显改良。
讨论
亚急性小脑变性由Brouwer在年首先描写，年Brouwer指出亚急性小脑变性与恶性肿瘤存在联系[2]，相干肿瘤包括卵巢癌、肺癌、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤等，但在当时，恶性肿瘤致使亚急性小脑变性的机制尚不清楚。Trotter等[3]于年发现1例Hodgkin淋巴瘤伴亚急性小脑变性患者的血清与小脑浦肯野细胞呈抗原–抗体反应，提示患者血清中存在抗浦肯野细胞抗体。Posner等(年，年)研究发现了该自身抗体的靶抗原之一：Yo抗原蛋白[2]。Yo抗原有2种：主要抗原小脑变性相干蛋白(cerebellardegeneration–relatedprotein,CDR)62和次要抗原CDR34，主要散布于小脑浦肯野细胞和脑干的某些神经元的胞质中，在周围神经系统中没有表达。抗Yo抗体相干的PNS以本身免疫性小脑炎为主要表现，病理改变成小脑浦肯野细胞严重脱失伴炎性细胞浸润，可以伴随脑干炎等。抗Yo抗体为多克隆IgG抗体，存在于血清和脑脊液。患者血清和脑脊液在免疫荧光实验中与小脑浦肯野细胞胞质呈粗颗粒状阳性反应。以往我们曾以大鼠小脑组织切片为基质，采取免疫组织化学和间接免疫荧光实验监测抗Yo抗体。目前采取的含有重组Yo抗原的免疫印迹试纸检测，结果判断更客观、简便，该法对抗Yo抗体的敏感度可到达%[4]。虽然以往研究显示抗Yo抗体可在鞘内生成，但本组病例脑脊液抗体阳性比例低于血清；同时我们也观察到抗肿瘤和免疫医治后，血清抗Yo抗体延续阳性的现象，提示该抗体延续的外周生成。该抗体的生成机制尚待进一步研究。
抗Yo抗体主要见于女性PCD患者，绝大多数患者得了卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌[2]。抗Yo抗体在男性PCD患者中极罕见，目前已报导的男性病例只有10余例，相干肿瘤包括胃癌、膀胱癌、黑色素瘤和恶性胸膜间皮瘤等[5,6,7,8]。本组病例也以女性卵巢癌患者为主。抗Yo抗体相干的副肿瘤综合征以亚急性全小脑共济失调为典型症状，表现为累及躯干和四肢的共济失调、眼震、构音障碍。部份病例以下肢的共济失调、行走不稳起病，共济失调很快进展至上肢和躯干。病程在数周至数月内进展到高峰，在平台期，多数患者不能独立行走，乃至完全卧床。本组Rankin评分平均4.5分，符合重度功能障碍。本组病例的自发性眼震突出以旋转性为主，也有水平眼震和眼阵挛样眼震。部份患者合并有脑干症状，如饮食呛咳、吞咽困难，咽反射减低等，也有合并精神症状和周围神经病症状者。PCD与脑干炎、边沿性脑炎和感觉神经病等其他类型的副肿瘤神经系统综合征合并存在的现象其实不罕见[9]。根据年欧洲PNS诊断标准，这种情况依然可以根据主要症状诊断为PCD[1]。
PCD的诊断可以参考副肿瘤神经综合征欧洲络关于PNS诊断标准的建议(年)[1]。根据该建议，亚急性小脑变性、边沿性脑炎、亚急性感觉神经元病和Lambert–Eaton肌无力综合征等被列为指向PNS的经典综合征(classicalsyndrome)；同时抗Yo抗体、抗Hu抗体和抗Ri抗体等被列为特点性抗体。根据该诊断建议：具有经典综合征与5年内产生恶性肿瘤者可以确诊PNS；而具有经典综合征且伴特点性抗体阳性，即便未发现恶性肿瘤也可确诊PNS。另外，该诊断标准将运动神经元病、吉兰–巴雷综合征和急性坏死性肌炎等列为非经典综合征，并将非经典综合征伴特点性抗体阳性，而未发现恶性肿瘤也纳入PNS确诊标准；笔者认为这种情况下诊断PNS需要慎重，有必要完善检查和随诊视察、复查。目前抗Yo抗体等系列抗体的检测主要采取商业化的免疫印迹法试剂盒，缺少基于组织切片和转染细胞的间接免疫方法的相互印证，对结果的特异度可能有所影响。因此抗体检测结果也需要结合临床，综合分析。
抗Yo抗体检测对PCD的诊断具有重要意义。在各种特点性的PNS相干抗体中，抗Yo抗体与PCD相关性最强。一方面，几近所有的抗Yo抗体阳性的PNS患者均表现为亚急性小脑变性，说明该抗体与PCD高度对应的关系，这与其他抗体常常对应多种PNS的现象不同，如抗Hu抗体对应感觉神经元病、边沿性脑炎和PCD等[10]。另一方面，在PCD中，抗Yo抗体是阳性频率最高的抗体，根据Shams′ili等[9]对50例PCD的报导，抗Yo、Hu、Tr和Ri的阳性频率分别为38%、32%、14%和12%。有研究报导在抗Yo抗体阳性的PCD中随诊5年以上，无肿瘤者仅2%～10%[9]。本组中1例患者全身PET检测为阴性，随访2年未见恶性肿瘤。根据年欧洲PNS诊断标准[1]，亚急性小脑变性伴抗体阳性者，即便在未发现肿瘤的情况下，仍可以诊断为PCD。对经过全面检查仍未发现恶性肿瘤的PNS病例，一种推测是肿瘤被机体免疫反应所局限或产生衰退，但并没有证据表明PNS相干抗体具有抗肿瘤作用。对肿瘤阴性的PCD患者，密切随诊是非常必要的。
PCD的医治包括抗肿瘤医治和免疫医治两个主要方面[11,12]。通过手术切除肿瘤、放疗和化疗等综合抗肿瘤医治，部份患者的抗Yo抗体滴度减低或转阴，但神经系统症状常恢复不明显。一样，静脉免疫球蛋白医治和血浆交换等免疫医治的效果也不甚明显，个别病例经过抗肿瘤和免疫医治后神经功能改良[12,13]。本组病例经抗肿瘤医治和静脉注射免疫球蛋白医治，唯一1例神经功能取得部份改良，保存行走能力。有文献报导，抗Yo抗体阳性PCD患者保存行走能力者仅占21%，患者的中位数生存期为13～22个月，主要死由于神经科或肿瘤病情加重[9,14]。可见该病整体的预后不良。
抗Yo抗体作为一种副肿瘤性抗神经元抗体，与PCD密切相干。对抗Yo抗体阳性的小脑性共济失调患者，需要排查卵巢癌等恶性肿瘤。抗肿瘤医治和免疫医治对PCD效果不佳，有待进一步探索有效医治方法，以改良患者的神经功能与预后。
参考文献
[1]
GrausF,DelattreJY,AntoineJC,
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