目录
1.一例寨卡病毒感染导致的持续母体病毒血症及胎儿脑部畸形
2.寨卡病毒和出生缺陷——因果关系证据的综述
3.寨卡病毒暴露后胎儿小头畸形的超声筛查
4.寨卡病毒和小头畸形的关系：一项-15法属波利尼西亚的回顾性研究
1.一例寨卡病毒感染导致的持续母体病毒血症及胎儿脑部畸形
寨卡病毒（ZIKV）感染和先天性小头畸形有关。作者报道了1例在孕11周感染寨卡病毒的孕妇，胎儿的头围在孕16-20周从第47百分位数降至第24百分位数；孕16-21周在母体血清中发现ZIKVRNA；孕19-20周超声和MRI发现明显胎儿脑部异常，但没有小头畸形及颅内钙化；胎儿脑部尸检发现：弥漫大脑皮质变薄，高ZIKVRNA载量，发现并分离出病毒颗粒。
ZIKV属黄病毒科，黄病毒属，通过蚊虫（伊蚊）传播。感染后可出现低热及斑丘疹，年首次在乌干达发现，之后在其他地区数次爆发。在南美爆发，在巴西的病例表现为明显升高的宫内及围生期传播风险，新生儿小头畸形增加。17%（7/42）的病例出现小头畸形、大脑萎缩、脑部钙化及其他异常。
该患者为33岁芬兰裔，年11月（孕11周时）与丈夫到墨西哥、危地马拉和百里斯旅行。旅行中被蚊虫叮咬，回到华盛顿后出现眼痛、肌痛及低热（37.5）症状，持续5天，发热第二天出现皮疹。发病4周后查登革热IgG阳性、IgM阴性，ZIKVIgG和IgM均阳性，切昆贡亚热血清检查为阴性，既往有蜱传脑炎及黄热病免疫接种史。孕13、16、17周（症状缓解后1、4、5周）胎儿超声未发现小头畸形及脑部钙化，但是胎儿的头围从第47百分位数降至第24百分位数（孕20周）。孕16周RT-PCR从血清检测出黄病毒属，测序提示为ZIKV，孕17周血清ZIKVIgM阳性，滴度大于1:。孕19周胎儿超声显示异常颅内结构，大脑皮质变薄，双侧前角扩张，前角及左侧脑室可及不均质回声，第三脑室扩张移位，侧脑室前角扩张，侧脑室内侧缘凹陷，胼胝体发育不良。但未见脑实质钙化。头围在第24百分位数。孕20周MRI提示大脑皮质弥漫萎缩，额叶及顶叶最明显，而颞叶前部轻微；大脑皮质正常分层缺失，胼胝体变短，侧脑室及第三脑室轻微扩张，第四脑室正常，大脑皮质及白质未见局灶破坏病灶，小脑正常。该患者于孕21周终止妊娠。
胎儿尸检提示脑大体结构正常，重量减轻（30g），镜下见新皮质内迁移后的中间分化神经元出现大量凋亡。脑室下区域和白质体积明显缩小，轴突稀疏，巨噬细胞浸润。胎儿脑组织病毒载量最高，胎盘、胎膜及脐带也较高。胎儿肌肉、肝、肺、脾及羊水ZIKVRNA载量较低。终止妊娠前母亲血清ZIKVRNA阳性，载量低。终止妊娠后第11、13天的血清、外周血单核细胞、唾液及尿液中未发现ZIKVRNA。其丈夫所有标本（尿液、血清和精液）ZIKVRNA检测均为阴性，但ZIKVIgG和IgM阳性。胎儿脑组织中可分离出ZIKVRNA，基因测序提示是亚洲基因型，和两例危地马拉患者相似。
ZIKV病毒血症持续小于一周，有症状时行血清RNA检测是确诊的手段，但发病1周后不推荐RNA检测。作者认为此患者持续RNA阳性，但终止妊娠后阴性，提示胎儿和胎盘组织中病毒持续复制导致持续病毒血症。从ZIKV感染到出现小头畸形及颅内钙化有一定时间，通过影像学诊断可能延误治疗，此患者的一些异常脑部病变可能作为预测指标，MRI可能作为有效检测手段。
文献引自：DriggersRW,HoC-Y,KorhonenEM,etal.ZikaVirusInfectionwithProlongedMaternalViremiaandFetalBrainAbnormalities.NEnglJMed.;(22):-.
2.寨卡病毒和出生缺陷——因果关系证据的综述
年寨卡病毒在巴西首次发现后迅速传播，产前寨卡病毒感染和小头畸形等严重出生缺陷有关。作者综述相关文献来证实产前寨卡病毒感染与小头畸形等严重脑部异常的因果关系。证据包括：寨卡病毒感染发生在相关缺陷产前发育分化的时间。在可疑或确诊的寨卡病毒感染的患者中出现了一种罕见特殊的包括小头畸形等脑部异常的表型。在胎儿或新生儿脑组织中分离出寨卡病毒。但是，目前并不知道产前寨卡病毒感染所致的畸形谱、妊娠不同时期感染导致缺陷的绝对及相对风险、不良结局的其它影响因素。
年巴西寨卡病毒发现并迅速传播后，小头畸形的新生儿增多，此情况与至年在法属波利尼西亚的爆发相似。作者通过Shepard法则（7条，需要满足1、3、4或者1、2、3）来证实因果关系：
1，在产前发育关键时期暴露于致畸因素的证据：符合。病案报道、系列研究和流行病研究表明，实验室诊断的寨卡病毒感染和小头畸形有关。导致小头畸形或颅内钙化的寨卡病毒感染发生在早孕期晚期或中孕期早期。
2，Shepard法则要求有≥2项高质量流行病学研究：部分符合。基于巴西来源的数据，寨卡病毒感染和小头畸形有很强相关性。一项巴西的前瞻队列研究中，29%的寨卡病毒感染的孕妇出现超声提示的异常，部分妊娠未结束，尚未在产后确认。另一项法属波利尼西亚的回顾性研究发现8例小头畸形，1%的早孕期出现寨卡病毒感染的胎儿或新生儿有小头畸形，其风险比为基线水平的50倍。
3，详尽描述的临床病例，尤其是特殊的缺陷或综合征：符合。包括小头畸形，其他严重脑部异常，头皮冗长，眼部异常，关节畸形，足部异常。
4，罕见的暴露因素导致罕见的畸形：符合。小头畸形胎儿的母亲有短期到寨卡病毒流行区旅游的病史（寨卡病毒是罕见暴露因素）。小头畸形较罕见，大约每例中有6例。
5，动物实验证据：无。
6，相关性具有生物学意义：符合。其他致畸病毒（CMV、风疹）的产前感染可出现类似结局；动物模型提示寨卡病毒的亲神经性；寨卡病毒感染神经祖细胞导致细胞死亡及异常生长。
7，第7条法则适用于药物或化学暴露因素，不适用于感染因素。
其他法则，如BradfordHill法则也提示存在因果关系。因此作者认为目前证据足以证实两者的因果关系。
文献引自：RasmussenSA,JamiesonDJ,HoneinMA,etal.ZikaVirusandBirthDefects--ReviewingtheEvidenceforCausality.NEnglJMed.;(20):-7.
3.寨卡病毒暴露后胎儿小头畸形的超声筛查
胎儿小头畸形与近期爆发的寨卡病毒感染有关。CDC、ACOG和SMFM建议对感染或暴露于寨卡病毒的孕妇进行产前超声监测筛查小头畸形。作者回顾寨卡病毒感染后小头畸形的超声诊断标准。多数病例中，难以鉴别全身均匀减小的小头改变和病理性小头畸形。
目前指南建议：
如果母亲感染，每3-4周进行超声检查。由于寨卡病毒感染可能是无症状的，对于到过流行病区孕妇也建议连续检查。
如果超声提示头围较均值低2SD以上，需要仔细评估胎儿颅内结构，如果评估结果正常，建议3-4周后复查。
建议把孤立性胎儿小头定义为较均值低3SD以上，病理性小头畸形定义为较均值低5SD。建议行神经超声检查并在3-4周后随诊超声。
如果超声测量头围结果是百分位数，建议换算为SD值，以发现小脑畸形。
文献引自：UltrasoundscreeningforfetalmicrocephalyfollowingZikavirusexposure.AmJObstetGynecol.;(6):B2-B4.
4.寨卡病毒和小头畸形的关系：一项-15法属波利尼西亚的回顾性研究
作者回顾性分析了法属波利尼西亚寨卡病毒爆发后的数据，这也是在美洲疾病爆发前规模最大的一次。作者使用血清学和疾病监测数据来评估寨卡病毒感染的可能性，搜索病例资料找出年9月至年7月间所有小头畸形的病例。使用简单模型来评价寨卡病毒导致小头畸形的危险时期及相关风险。结果：寨卡病毒爆发始于年10月，止于年4月。66%的人群受感染。在研究的23个月中有8例小头畸形病例，7例（88%）发生在年3月1日至7月10日这4个月期间。提示早孕期是造成畸形的危险时期。在此模型中，小头畸形基线发病率为每新生儿中2例，而寨卡病毒感染相关小头畸形的风险是每早孕期感染者中95例。
文献引自：CauchemezS,BesnardM,BompardP,etal.AssociationbetweenZikavirusandmicrocephalyinFrenchPolynesia,–15:aretrospectivestudy.Lancet.;():-.
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