背景介绍
共济失调（Ataxia）是一类以运动协调性紊乱为主要特征的神经系统症状，临床表现包括步态不稳、丧失平衡、吞咽困难、眼球运动异常、肌张力受损等。其中，遗传性共济失调具有高度的临床和遗传异质性，病死率和病残率较高，约占神经系统遗传性疾病的10%～15%，目前此类疾病的治疗仍为世界难题。-年，两个国际研究团队分别报道了一种新型遗传性共济失调（spinocerebellarataxia,autosomalrecessive20,SCAR20）[1,2]，SCAR20患者表现为早发性小脑萎缩和严重的运动失衡，全基因组测序结果发现该病是由SNX14基因突变所致，但具体发病的机制未知，治疗更无从谈起。
年，厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授团队在《国家科学评论》（NationalScienceReview）上发表题为“SNX14deficiency-induceddefectiveaxonalmitochondrialtransportinPurkinjecellsunderliescerebellarataxiaandcanbereversedbyvalproate”的研究成果[3]。该研究首次从轴突线粒体运输这一全新视角揭示了一类遗传性共济失调（spinocerebellarataxia,autosomalrecessive20,SCAR20）的发病机制，并发现抗癫痫药--丙戊酸大幅度减缓模型小鼠的疾病进程，具有较强的转化应用价值，有望为共济失调提供新的治疗手段。
作者简介
王鑫，厦门大学医学院神经科学研究所教授、博士生导师，国家自然科学基金优青项目获得者（年），福建省“闽江学者”特聘教授，福建省“百人计划”专家，厦门市首届杰出青年人才。王鑫教授课题组主要致力于神经系统疾病的致病机理和药物靶点探索。近年在NatMed、NatlSciRev、SciAdv、PloSBiol等国际知名学术期刊发表研究论文20余篇。王鑫教授课题组因工作需要，热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授课题组研究生。联系方式：wangxxmu.edu.cn结果
01
SCAR20的“罪魁祸首”是小脑浦肯野细胞的自发性死亡
首先，研究人员通过Snx14flox/flox（Snx14f/f）小鼠和Nestin-Cre小鼠（由Nestin启动子驱动表达的Cre重组酶，Nestin在神经元和胶质细胞前体表达）杂交构建Snx14条件性敲除小鼠（cKO）模拟SCAR20疾病模型，并借助旋转杆和平衡木行为学范式发现，特异性敲除中枢神经系统Snx14可导致小鼠从1月龄开始出现SCAR20表型，表现为轻度运动协调性紊乱，且在2、3月龄时，其运动协调性紊乱现象逐渐恶化（图1A-C）。接下来，作者借助组织学和病理学分析发现，cKO小鼠的浦肯野细胞明显减少（图1D,E）。同时，平衡木行为学实验结果显示，浦肯野细胞数量与足部滑移呈负相关（图1F），这提示了小鼠运动协调性紊乱中存在Snx14依赖的浦肯野细胞变性。进一步，作者借助浦肯野细胞标记物碳酸碱酶8（carbonicanhydrase8,CA8）进行免疫荧光染色，结果发现，Snx14f/f小鼠中约为16%的CA8阳性的浦肯野细胞轴索肿胀，透射电镜（TEM）观察发现，在这些肿胀的轴突中线粒体、溶酶体和其他细胞器出现异常积累（图1G-I）。图1SNX14缺陷导致小鼠运动协调性紊乱和浦肯野细胞变性
由于Snx14mRNA主要在小鼠小脑的浦肯野细胞中表达[AllenBrainAtlas]，基于此，研究人员通过将Snx14f/f与Pcp2-Cre转基因鼠杂交，构建浦肯野细胞特异性Snx14KO（Snx14f/f:Pcp2-Cre）小鼠模型。行为学实验结果显示，3、4月龄的Snx14f/f:Pcp2-Cre小鼠表现出运动协调性障碍现象（图2A）。此外，与cKO小鼠类似，随着年龄的增长，Snx14f/f:Pcp2-Cre小鼠浦肯野细胞受损，出现轴突肿胀现象（图2B-F）。AllenBrainAtlas(转载请注明地址:http://www.pwwjm.com/zcmbzl/11871.html
