AicardiGoutieres症候群

病因学:

Aicardi-Goutieres症候群（AGS）通常最典型表现为早发性脑病，但有时是会合并严重的智力缺损和身体障碍。有部分婴儿的AGS为出生时发现神经系统异常，肝脾肿大，肝酶素升高，血小板减少，从影像来看高度怀疑是先天性感染。除此之外，大部分患病的婴儿在出生后会有一段看似正常的发展，在之后数周不等的时间内，开始有症状出现。个案最典型的情况是会表现出亚急性严重脑病的特徵，像是极度的急躁，间歇性的无菌性发烧，丧失生活技能，和脑部发展迟缓。

随著病情的进展，多达40%的个案在手指、脚趾、耳朵的皮肤出现冻疮损伤。

AGS个案近年来出现越来越多非典型的症状，有时是温和的症状，因此其表现型与AGS相关基因的突变程度尚不清楚。例如，ADAR基因突变最近已经有临床症状与急性双侧纹状体坏死有关。

发生率:

目前AGS的确实发生率仍未知。

遗传模式:

Aicardi-Goutieres症候群为常染色体隐性遗传为主，但也有少数属常染色体显性遗传。

分子遗传学检测应先检测家族中的proband(发病者)，找出致病基因提供病人鑑别诊断的调查。AGS相关基因包括RNASEH2A，RNASEH2B，RNASEH2C，SAMHD1、TREX1及ADAR基因，属常染色体隐性遗传。少数TREX1及ADAR基因引起。

以常染色体隐性遗传原则上来说，每个常染色体隐性遗传的AGS患者，其兄弟姊妹有25％的机率也会得病，50％的机会成为一名无症状带基因者，25％的机率不会得病，也不会成为带基因者。AGS患者通常没有生育能力。如果致病的等位基因变异在家族中已经确定，亲属的带基因检测及为怀孕者的产前检查可能是必要的。

分型　　遗传模式　　遗传模式　　基因

AGS1　　常染色体显性或隐性遗传　　3p21.31　　TREX1

AGS2　　常染色体隐性遗传　　13q14.3　　RNASEH2B

AGS3　　常染色体隐性遗传　　11q13.1　　RNASEH2C

AGS4　　常染色体隐性遗传　　19p13.2　　RNASEH2A

AGS5　　常染色体隐性遗传　　20q11.23　　SAMHD1

AGS6　　常染色体隐性遗传　　1q21.3　　ADAR

AGS7　　常染色体显性遗传　　2q24.2　　IFIH1

临床表徵:

AGS最典型的形式是早发性脑病并伴随显著的智力和身体障碍。当临床上有典型的发现时即可诊断为AGS，包括头颅的CT和MRI有特徵的异常，并在已知的六个相关基因之一出现可辨识的突变。

大部份的AGS患者出现下列特徵:

1、基底核(basalganglia)钙化，特别是在核壳(putamen)，苍白球(globuspallidus)和丘脑(thalamus)，但也延伸到白质，有时分佈在脑室旁(para))（而不是在脑/是週(peri)的变化。

2、脑白质的变化，特别是影响到额颞部地区，（在严重的情况下），颞叶囊肿样形成。

3、脑萎缩

4、利用RNA/cDNA的定量PCR分析周边血液中发现干扰素增加

5、90%慢性的脑脊髓液(CSF)白血球增多情形，以及干扰素-α（IFN-α）、neopterin浓度增高。

6、附加的特点可以被视为支持诊断，脚，手，耳朵和皮肤出现冻疮病灶(chilblainlesions)，有时在皮肤出现全身性的斑点。在出生的第一年出现畸形小头、肌张力异常，无菌性发烧。

鉴别排除AGS的标准包括以下内容：

1、产前/出生前后期感染的证据，包括巨细胞病毒，弓形虫，德国麻疹，单纯疱疹病毒，和爱滋病毒

2、已知的其他新陈代谢失调或神经退化性疾病特徵如下表:

诊断:

有典型的临床表现时就可确诊是AGS，如头部CT（基底节和白质的钙化）及MRI（脑白质障碍）出现有明显的异常，并在六个已知的相关基因中可发现一个可识别的突变。造成疾病的对偶基因变异出现在TREX1，RNASEH2A，RNASEH2B，RNASEH2C，SAMHD1或ADAR，约90％的AGS个案在临床和放射线结果出现一致性。还有至少一个其他基因的突变，被推测是引起疾病，但仍然不明。

(1)神经影像

钙化:

CT扫描可看到颅内钙化，位置如前述。这些特别在诊断时已经趋于稳定，儘管可能可以观察到进展，钙化程度与神经功能预后的严重程度没有相关;在极少数情况下，钙化可能会无法看到，即使重複的断层扫描，也无法确认能否看到。因此，没有出现钙化时并不能排除诊断。

脑白质退化:

显著数量的患者出现白质低密度。在MRI上，当T2-weighted为高强度信号时最常在脑室周围的角出现低密度。在严重的早发性病例脑白质病变表现在额骨上尤为显著。值得注意的是，在MRI上并不总是看到颅内钙化，原始的影像可在大多数设备成像。

脑萎缩:

脑室周围白质及脑沟进行性萎缩是一种非常常见的特徵。

小脑萎缩和脑干萎缩可能会比较明显。

双侧纹状体坏死AGS患者中具有ADAR致病变异的话可以观察到（见基因型-表现型相关性）。

脑血管病变:

AGS患者中具有SAMHD1致病变异的话可以观察到包括颅内动脉狭窄和动脉（见基因型-表型相关性）。

(2)生化血球检验项目:

AGS最重要的临床实验室检查是脑脊髓液的白血球和干扰素α（IFN-α）和新蝶呤（neopterin)浓度进行评估。这些测试最有可能在疾病过程中成为早发性徵兆，但在早期阶段，这些测试可能是正常的。

目前显示，大多数AGS患者出现周边血液中显著增加干扰素刺激基因（ISGs）-称为“干扰素特徵”。这个特徵会持续一段时间，可以用来可靠地鉴别出AGS患者，并且比干扰素活性的测试和CSF中新蝶呤的CSF浓度更敏感。

干扰素-α（IFN-α）:

CSF的IFN-α的浓度可升高（正常：2IU/mL）。

疾病的早期阶段呈现最高，干扰素-α脑脊液浓度可在第三至四年回归正常，

IFN-α的浓度通常在脑脊液中比在血液高，在AGS它可能是呈正常的指数。

已确定在怀孕週期26週之胎儿其血液中IFN-α会有上升的情形。

脑脊液淋巴细胞增多:

淋巴细胞增多症的定义是超过5lymphocytes/mm3脑脊液。典型值的范围从5到lymphocytes/mm3，虽然高细胞计数可能会持续数年，随著时间淋巴细胞的数量会遂渐减少。一个正常的细胞计数可以在高浓度的IFN-α在脑脊液中的存在，甚至在疾病的早期阶段观察到。

脑脊液蝶呤(CSFneopterin):

新蝶呤的CSF浓度，经由分子诊断証实AGS，因此这似乎是疾病的一个良好标志物。疾病的早期阶段新蝶呤的CSF浓度呈现最高，随著时间的推移其可以恢复正常。而神经递质代谢产物5HIAA，HVA和5MTHF的水平是正常的。

(3)分子遗传学检测:

下列相关致病基因变异会引起AGS

Aicardi-Goutieres症候群致病基因及检验相关讯息如下:

80%的患者在怀孕、生产、新生儿时期都是正常的。除了TREX1突变的患者20%在产前可发现脑部的钙化，并在出生时即有神经学症状、肝脾肿大、肝指数上升、血小板低下、类似先天性感染的症状。其他大多数的婴儿都在出生几周内才开始出现症状，脑病变的病程通常持续几个月。带有RNASEH2B突变的患者发病时间通常较晚(12个月大之后)，并有较低的孩童时期死亡率及较好的智力。

治疗:

胸腔物理疗法和治疗呼吸道併发症;注意饮食和喂食方式，确保足够的热量摄取，并避免呼吸道吸入异物;发病时使用标准步骤管理。监测新生儿时期有无糖尿病的表徵，在最初几年幼儿时期需持续的做眼科检查，以评估是否有青光眼的情形；监测是否有脊柱侧弯，胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）和甲状腺功能低下的情况。

免疫抑制剂及类固醇的使用效果医界还在评估中。

患者的死亡原因大多是因为疾病初期的脑损伤的继发性问题所致。曾有报导指出患者活到30几岁，且其疾病症状并无明显的恶化。