中国人群腓骨肌萎缩症的致病基因分布特点及临床表型
文章来源：中华内科杂志年7月第54卷第7期
作者：刘小璇樊东升宋书娟
摘要目的探讨中国汉族人群腓骨肌萎缩症(CMT)致病基因的分布特点，分析其常见致病基因类型的临床表现、电生理特点和可能的发病机制。方法收集年1月到年12医院诊治的CMT家系个，用多重连接探针扩增技术(MLPA)和Sanger-代测序的方法对上述家系进行基因突变分析。结果个家系中，确定了51个CMT家系6种基因型的基因诊断，确诊比例为48.6%，其中，PMP22重复突变为31个家系(29.5%)，GJB1突变8个家系(7.6c/0)，MFN2突变4个家系(3.8%)，HSPB1突变4个家系(3.8%)，MPZ突变3个家系(2.9%)，PMP22点突变1个家系(1.0%)。PMP22重复突变的患者最为常见，但在CMT疾病中所占比例较欧美国家低，临床表现以经典型CMT为主；轴索型CMT可表现为单纯下肢受累，伴有中枢神经系统损害的表现；遗传性运动神经病可能是一个被低估的临床粪型，应注意与运动神经元病等疾病的鉴别。结论我国CMT人群的致病基因频率分布与国外报道不同，有自身的特点，需要建立基于中国汉族人群的流行病学资料库。关键词夏科一马里一图斯病；基因诊断；表型雕骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Toothdisease，CMT)是一组遗传异质性非常高的侵犯周围神经系统的遗传病，其遗传方式包括孟德尔的所有遗传形式。典型临床表现为进行性的长度依赖性为特点的肢体无力和萎缩，伴有感觉减退和腱反射减弱。广义的CMT还包括遗传性运动神经病(hereditarymotorneuropathy，HMN)和遗传性感觉神经病(hereditarysensoryneuropathy．HSN)，代表了疾病谱从运动神经、运动感觉神经到感觉神经的演化，统称为CMT及其相关疾病。CMT最常见的致病基因为PMP22的重复突变（CMTIA型），其后依次为GJB1突变（CMTX1型）、MFN2突变（CMT2A型）和MPZ突变（CMTIB型）等。基于国外分子流行病学调查的结果，携带这些常见致病基因的患者约占CMT总数的60%~70%，我国尚缺乏大规模流行病学资料。本研究通过对年以来我院门诊和住院收治的个临床确诊CMT家系的基因型和临床资料进行分析，旨在了解我国CMT的基因谱系和频率分布，并讨论临床表型和基因型的相关性。
对象和方法1研究对象连续收集年1月到年12医院神经内科门诊及住院诊治的CMT家系个，所有患者建立并完善标准的CMT电子数据库（包括病例报告表和CMT遗传资源标本库），记录其流行病学资料（包括姓名、年龄、籍贯、联系方式、家族史、病史、体检结果）、神经功能量表评分(Charcot-Marie-Toothneuropathyscore,CMTNS)、总体神经功能限制评分(overallneuropathylimitationscale，ONLS)，功能残疾评分(functionaldisabilityscale，FDS)、电生理神经传导速度和波幅，部分患者进行神经肌肉病理活检。对于确诊患者每半年进行随访，了解疾病发展的动向。
2研究方法1．根据国内外相关指。为简化CMT患者基因诊断流程，根据常见基因的比例为患者制定了3种“基因检测套餐”（诊断流程见图1）：对脱髓鞘为主的CMT1型患者，进行髓鞘外周蛋白22(PMP22)重复、缝隙连接蛋白(GJBl)、髓鞘蛋白零(MPZ)和PMP22点突变检测；对轴索型为主的CMT2型患者，进行线粒体融合蛋白2(MFN2)、GJB1和MPZ检测；如遇到髓鞘及轴索同时受累的患者，则根据正中神经传导速度，38m/s者采用“套餐一”检查（PMP22重复突变、GJB1突变、MPZ突变、PMP22点突变），38m/s患者采用“套餐二”检查（MFN2突变、GJB1突变、MPZ突变）；
对于纯运动型CMT患者，进行热休克蛋白27(HSPBl)和热休克蛋白22(HSPB8)检测；由于神经节苷脂诱导分化相关蛋白1(GDAPl)基因发病率低，考虑患者的经济成本，暂未列入常见基因的筛选套餐中。检测万法为多重连接探针扩增技术(MLPA)检测重复突变、Sanger-代测序方法检测基因内突变，由北京大学遗传中心提供技术支持。
2．基因型和表型的相关性分析：CMT临床表型可简化分为经典型CMT、纯运动型CMT和纯感觉型CMT。
(1)经典型CMT:以长度依赖型周围神经病为主要特点，往往白下肢远端对称起病，逐渐进展至上肢，运动和感觉同时受累，以仙鹤腿及弓形足为特征表现，腱反射常减弱或消失，电生理表现为运动传导速度广泛且均一下降，感觉传导速度常不能引出，病理为“洋葱头样”表现。
(2)纯运动型CMT:即HMN，表现为运动轴索的损害，传导速度及感觉神经正常。与经典型CMT比较除无明确临床及电生理的感觉受损外，应洼意患者的起病形式（上肢或下肢、单侧或双侧），是否合并腱反射活跃、痉挛性截瘫或小脑体征。其中上肢为主型多表现为HMN5型，本研究组曾发现1例GARS基因突变。
(3)纯感觉型CMT:即HSN，以手足皮肤反复溃疡和白主神经症状为主要表现，可导致骨髓炎、骨溶解、压缩性骨折和蜂窝组织炎等。我院CMT家系中尚无HSN的报道。
3统计学方法采用SPSS16.0forWindows统计学软件进行数据分析。计数资料以例数(%)表示，计量资料以x+s表示，各量表评分以最小值和最大值显示疾病黧的最轻和最重的状态。
结果1基因检测结果共对个CMT家系例患者进行登记和随访，均为汉族，发病年龄3—56岁，来白北京、山东、辽宁、内蒙古、湖北、福建等地区，其中42个(40.0%)家系有家族史，遗传方式以常染色体显性遗传[30个(71.4%)]和X连锁显性遗传为主[3个(7.1%)]，也有常染色体隐性遗传的家系[9个(21.4%)]，多以散发形式出现。
共确定了51个CMT家系6种基因型的基因诊断（表1），确诊比例为48.6%，与国外报道的比例相似。有4个家系发现新发致病基因突变位点，其中2个家系为MFN2突变，另2个家系为GJB1突变。个家系中，PMP22重复突变31个(29.5%)，GJB1突变8个(7.6%)，MFN2突变4个(3.8%)，HSPB1突变4个(3.8%)，MPZ突变3个(2.9%)，PMP22点突变1个(1.0%)（表1）。在进行常见致病基因检测后，仍有54个家系未确定致病基因，其中39个(72%)表现为散发形式。
2基因型和表型的比较CMTIA型（PMP22重复突变）患者79.5%(62/78)表现为经典型CMT特点（表2），以四肢长度依赖性感觉运动神经病为特点，伴有仙鹤腿及弓形足，肌电图可见四肢周围神经广泛和均一传导速度下降，正中神经运动传导速度小于25m/s者占59.0%(46/78)，尽管部分患者无感觉障碍主诉，但电生理感觉神经传导未测出。
CMTX1型（GJB1突变）患者以经典型CMT表现为主[60.0%(15/25)]，但其正中神经运动传导速度小于25m/s者仅占12.0%(3/25)，80.0%(20/25)患者在25~45m/s。本组患者中有5例(20.0%)伴有中枢神经系统损害，im现锥体束征及听力减退等衷现，头部MRI可见侧脑室周围白质脱髓鞘，脑干听觉诱发电位可见异常，神经活检以轴索明显变性为主，伴脱髓鞘改变，“洋葱头样”表现并不常见。
CMT2型临床表型复杂，其中确诊为MFN2突变的10例患者中5例仅表现为下肢症状，上肢临床及电生理表现均正常，同时4例患者发病年龄较晚，病情进展相对缓慢；10例患者中2例m现明显的锥体束征，其中1例由于上、下运动神经元受损明显，且临床及电生理无明确感觉神经受累，曾首先考虑为运动神经元病，后经基因检测证实属于MFN2突变(c．CT)。
HSPB1突变患者临床表现以运动轴索受累为主，根据其有无感觉障碍的表现，可归于CMT2F或HMN2型，本研究所有HSPB1突变的患者均属于HMN2型，该型患者以下肢表现为主，对称起病，进展缓慢，运动轴索受损为主，但本研究发现HSPB1基因AS突变患者为单侧下肢起病，10年后另一侧肢体才出现症状，且弓形足症状不明显。
讨论本研究个家系中，PMP22重复突变家系31个，占29.5%，与张付峰等报道的31.9%相似，提示PMP22重复突变仍然是汉族人群CMT常见的致病基因，但发病率较国外报道的42%~50%力低。
在这31个家系中，78例患者表现为以下3个特点：
(1)以经典型CMT表现的患者占79.4%，均无上运动单位损害及中枢神经系统受累的表现；
(2)电生理检测中约59.0%患者神经传导速度小于25m/s，从而可与CMT中间型和轴索型鉴别；
(3)对伴或不伴感觉障碍的患者，感觉神经传导多表现为严重受损或未测出。
上述特点可能的机制为：PMP22基因位于染色体17pll.2，编码外周髓鞘蛋白PMP22，这一蛋白主要由Schwann细胞产生，可调节细胞增殖，维持髓鞘结构的完整性及其黏附作用阳，因此CMTIA型患者中无明显中枢神经系统受累；
PMP22基因重复突变早期表现为髓鞘的广泛脱失，一般在2岁以前，而后期常伴有轴索损害，轴索受损的严重程度与疾病进展密切相关，与传导速度无显著相关，因此即使患者m现髓鞘伴轴索的损害，如其传导速度明显降低，仍应首先筛查PMP22重复突变；感觉损害的临床与电生理表现有所不一，可能说明外周髓鞘的破坏以大直径的纤维为主。
与CMTIA型患者不同，CMTX型患者中60%以经典型CMT为主要表现，但其正中神经传导速度小于25m/s者仅占12%，80%再25-45m/s，结合x连锁的遗传方式（无男性传男性的病例），临床上不难区区。
本组患者中有5例（20.0%）伴有中枢神经系统损害，出现椎体束征及听力减退的表现，头颅MRI可见侧脑室周围白质脱髓鞘，脑干听觉诱发电位可见异常，神经活检特点为以轴索性为主，伴随脱髓鞘改变，“洋葱头样变现并不常见。
GJBI基因位于染色体Xq13.1,表达产物为在细胞通讯中发挥作用的间隙连接蛋白质或称Connexi-32(cx32).间隙连接蛋白是细胞间通道的组成部分，在肝、胰、肾和周围神经的Schwann细胞和中枢神经的少突胶质细胞中都有表达，这可以解释部分患者出现椎体束征等中枢神经系统受累，推测突变蛋白可能过早降解或被禁锢于细胞内，不能到达细胞膜形成间隙连接。
还有一些突变蛋白到达了细胞膜但不能形成正常的功能性通道，从而影响了细胞的正常功能。CMT2型临床变异极大，MFN2基因突变是最常见的突变类型，这一类型患者发病年龄可早可晚，病情从较轻到严重致残均有报道，可伴有视神经萎缩，声带麻痹，听力损害、锥体束征、脊髓萎缩等表现。
MFN2基因编码人线粒体融合蛋白，保持融合/裂解的动态平衡，从而维持线粒体结构和能量代谢功能，由于线粒体的分布广泛，故MFN2基因缺陷患者再脑，周围神经、肌肉、心脏均可出现症状，但往往以某一系统症状为主，病因尚不清楚。
本组患者MFN2突变占3.8%，较韩国学者报道的5.9%略少；以双下肢受累为主的患者占50%，有2例出现上运动单元损害，其中一例临床及电生理均无明显感觉障碍（c.Tt突变），应与遗传性痉挛症截瘫和肌萎缩侧索硬化等疾病相鉴别，考虑到此患者的临床症状以周围神经为主，疾病进展缓慢，表型更趋于CMT。
需注意的是：某些CMT的致病基因与HSP及ALS的致病基因，提示这些疾病的发病机制有一定相通性。MFN2突变患者伴锥体束征者并不少见，有些学者将伴有锥体束征归为CMT5型，这一说法未被广泛接受，但这些现象均提示上述疾病联系紧密，需深入研究其发病机制。
HMN患者国外报道占GMT2型的25%，约占全部CMT的10%，而本研究中HMN占全部CMT的5%，结合唐北沙课题组总结的-年临床诊断为HNM的23个家系86患者资料，说明HNM在我国CMT中的比例并不低，在其诊断过程中可能需要与ALS、HSP等单纯以运动系统损害为主的疾病鉴别，可导致疾病的漏诊。另外，在本资料库的登记中，未见到HSN的家系，目前国内的相关报道也较少，且明显少于国外报道HSN占全部CMT的比例(10%)，今后应该进一步加强对该病的认识。
本研究结果有利于快速甄别CMT不同基因类型的临床特点，以便进行常见致病基因的诊断。但对某些特殊的临床类型应特别注意：
(1)伴有腱反射活跃和锥体束征的患者：应注意电生理和临床特点相结合，判断存在上运动单位受累及严重程度；(2)上肢受累为主的患者：临床上并不多见，HMN-V型可引起，应注意与脊肌萎缩症鉴别；、
(3)单侧受累、不对称起病的患者：CMTX型患者和HMN有不对称起病的报道，若肌电图m现传导阻滞，应注意与MMN和Lewis-Sumner综合征鉴别；(4)伴手足溃疡和植物神经症状为主的患者：应完善糖耐量检测，注意与糖尿病周围神经病、脊髓空洞症和脊髓痨鉴别。本研究通过对CMT常见基因的检测使约50%患者获得基因诊断，未确定致病基因的患者有72%为散发病例，考虑可能的原因为常染色体隐性遗传、新发突变、外显率低等可能。由于GDAP基因是CMT常染色体隐性遗传最常见的致病基因，本研兖中并未纳入，为不足之处，目前高通量测序技术高效、简便和费用相对较低，后续可以考虑对未检测m突变的患者直接进行CMT基因靶向二代测序或外显子组、全基因组的检测，以提高检测效率。目前我国尚缺乏基于汉族人群CMT基因分布群的大规模流行病学报道，本研究结果提示中国汉族人群的基因谱与国外不同，我国需要尽快建立自己的遗传数据库。
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该研究通医院诊治的个腓骨肌萎缩症（CMT）家系进行基因突变分析，以探讨中国人群CMT的致病基因分布特点，分析其常见致病基因类型的临床表现、电生理特点和可能的发病机制。其研究认为我国CMT人群的致病基因频率分布与国外报道不同，有自身特点，需要建立基于中国人群的流行病学资料库。
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